KRAS G12D-опухоли: setidegrasib и zoldonrasib могут изменить подход к таргетной терапии

В онкологии формируется революционная терапия для опухолей с мутацией KRAS G12D. Эта мутация десятилетиями считалась одной из самых трудных для лекарственного воздействия, особенно при раке поджелудочной железы. Сейчас сразу два направления выглядят особенно важными — деградация мутантного белка KRAS с помощью setidegrasib и селективное ингибирование KRAS G12D с помощью zoldonrasib. Оба препарата пока находятся в клинической разработке и не являются рутинным стандартом лечения, но подход выглядит очень серьёзным.

Коротко по исследованию

• Astellas сообщила, что первый пациент получил лечение в регистрационном исследовании III фазы setidegrasib при KRAS G12D-мутированном метастатическом протоковом раке поджелудочной железы. В исследовании setidegrasib оценивают в первой линии в комбинации с mFOLFIRINOX или NALIRIFOX, планируется включить более 600 пациентов.
• В фазе I setidegrasib показал объективные ответы у 36% пациентов с KRAS G12D-мутированным немелкоклеточным раком лёгкого и у 24% пациентов с протоковым раком поджелудочной железы на выбранной дозе.
• Компания Revolution Medicines сообщила, что FDA присвоила zoldonrasib статус Прорывной терапии при KRAS G12D-мутированном немелкоклеточном раке лёгкого.

Ключевые цифры исследования

Setidegrasib изучался в фазе I у пациентов с распространёнными KRAS G12D-мутированными опухолями, включая немелкоклеточный рак лёгкого и протоковый рак поджелудочной железы. На дозе 600 мг объективный ответ был отмечен у 36% пациентов с НМРЛ, медиана выживаемости без прогрессирования составила 8,3 месяца. У пациентов с протоковым раком поджелудочной железы, получавших препарат во второй или третьей линии, объективный ответ составил 24%, медиана ВБП 3,0 месяца, медиана общей выживаемости 10,3 месяца.

Для рака поджелудочной железы важно и другое. Мутация KRAS G12D встречается примерно у 40% пациентов, при этом таргетных препаратов, направленных именно на KRAS G12D, пока нет. Поэтому сам переход setidegrasib в регистрационную III фазу при метастатическом раке поджелудочной железы является принципиально важным событием.

Почему это важно для практики

KRAS долго был символом трудной мутации. Сначала казалось, что напрямую воздействовать на него почти невозможно, затем появились препараты для KRAS G12C, но KRAS G12D оставался гораздо более сложной мишенью. Это особенно важно для рака поджелудочной железы, где мутации KRAS встречаются очень часто, а KRAS G12D является одной из ключевых.

Сейчас появляются два разных подхода. Первый — не просто заблокировать мутантный KRAS, а направить белок на разрушение. Это механизм setidegrasib, селективного деградера KRAS G12D. Второй — селективно ингибировать активную форму KRAS G12D. Это механизм действия zoldonrasib, который получил от FDA статус Прорывной терапии при KRAS G12D-мутированном НМРЛ.

Ограничения / что пока не меняется

Это не означает, что setidegrasib или zoldonrasib уже стали стандартом лечения. Setidegrasib только вошёл в регистрационное исследование III фазы при метастатическом раке поджелудочной железы, а данные фазы I остаются ранними. Astellas отдельно указывает, что безопасность и эффективность setidegrasib для рассматриваемых применений ещё не установлены, а регуляторное одобрение не гарантировано.

Zoldonrasib также пока является исследуемым препаратом. Статус Breakthrough Therapy не равен регистрации и не означает, что препарат уже доступен как стандартное лечение. Этот статус говорит о том, что FDA видит значимую неудовлетворённую потребность и предварительные клинические данные, которые заслуживают ускоренного развития препарата.

Когда второе мнение особенно полезно

• у вас рак поджелудочной железы, рак лёгкого или другая распространённая опухоль, но молекулярное тестирование ещё не выполнено;
• в молекулярном отчёте выявлена мутация KRAS G12D, но не ясно, что это меняет в тактике;
• стандартные варианты лечения уже ограничены, и нужно понять, есть ли подходящие клинические исследования;
• вам предлагают лечение без обсуждения молекулярного профиля опухоли;
• хочется понять, где заканчивается стандартная терапия и где начинается исследовательский путь.

Что подготовить к консультации

• гистологическое заключение;
• результаты молекулярного тестирования, включая KRAS;
• выписки по уже проведённым линиям лечения;
• КТ, МРТ или ПЭТ-КТ в динамике;
• информацию о текущем общем состоянии и симптомах;
• список сопутствующих заболеваний и препаратов;
• если молекулярное тестирование не выполнялось — блоки или стёкла опухоли.

Частые вопросы

Больше ответов на странице FAQ.